ADC进军肺癌、乳腺癌领域，这几款“种子选手”你看好谁？

*仅供医学专业人士阅读参考

ADC药物在肺癌和乳腺癌的热门应用

撰文丨

近年来，在精准医疗的时代背景下，抗体药物偶联物（ADC）因其同时具有抗体的精准靶向优势和细胞毒性药物的高效杀伤优势而成为生物医药领域炙手可热的研发产品，获得了长足发展。ADC作为一种新型的抗癌药物，能够靶向特定的癌细胞并“潜入”其中释放药物，因其特殊的机制而被称为杀死癌细胞的“特洛伊木马”。

目前，已有几款药物在临床得到初步应用，并有不少临床研究正在开展。本期，医学界小编将梳理芦康沙妥珠单抗（）在肺癌和乳腺癌领域的应用；同时以中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授的最新研究成果为例，探讨维迪西妥单抗在晚期乳腺癌（ABC）患者中的安全性和疗效，以飨读者。

目前ADC药物的应用进展

当前，ADC在肺癌和乳腺癌治疗中展现出了巨大潜力。例如，2020年公布的HER3靶向ADC药物 （U3-1402）的I期研究结果显示，这种药物可能是一种有效的治疗策略，能有效对抗接受当前可用疗法后病情进展的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的耐药机制。

此外，在2023年的ASCO年会上，TROP2 ADC药物展示了其III期研究-的结果，该结果显示，与化疗相比，能将三阴性乳腺癌（TNBC）疾病进展或死亡的风险降低69%。值得注意的是，已在肺癌、乳腺癌等多个领域显示出卓越疗效，相关研发研究及临床试验也在稳步开展中。

联合方案显著提升NSCLC疗效，开启治疗新视野

-研究

已有临床研究显示，和PD-1/PD-L1抑制剂之间具有互补机制，对于NSCLC患者，联合治疗相比单药治疗可提供更强的抗肿瘤活性。在2024的ASCO大会上，来自中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的-研究在口头报告专场重磅临床研究结果。研究人员通过纳入既往未接受过治疗的驱动基因阴性晚期NSCLC患者，以非随机方式接受 5mg/kg Q3W+ KL-A167 Q3W（队列1A，40例患者）或 5mg/kg Q2W + KL-A167 900mg Q2W（队列1B，63例患者），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。每6周由研究者根据 1.1标准进行肿瘤评估。

在疗效方面（截至2024年1月2日），研究结果表明，1A队列中位随访时间14.0个月，客观缓解率（ORR）为48.6%（18/37），疾病控制率（DCR）为94.6%，中位无进展生存期（mPFS）为15.4个月（95% CI：6.7，NE），6个月PFS率为69.2%。相比较来说，1B队列中位随访时间6.9个月，ORR达77.6%，DCR为100%，6个月PFS率为84.6%。

图1 -研究疗效结果

安全性方面，在1A/1B队列中，最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为中性粒细胞降低、白细胞降低、贫血和皮疹。因TRAEs导致任何一种药物停止治疗的比例分别为2.5%和3.2%，其中1B队列中有1例患者因超敏反应导致停药。两个队列均未发生治疗相关的死亡事件。因此，基于联合免疫治疗PD-L1阳性人群ORR突破80%的良好表现。

NSCLC II期研究

值得注意的是，2023 ASCO首次报道用于经治晚期NSCLC患者的II期研究结果，（5mg/kg，Q2W）已显示初步疗效和安全性。2024 AACR更新研究数据，中位随访时间为17.2个月（2023年：11.5个月）。疗效显示，整体ORR为43.6%，中位PFS为7.2个月，中位总生存期（OS）为22.6个月，12个月和18个月的OS率分别为69.0%和56.5%。安全性方面，最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、口腔黏膜炎和皮疹。未发生导致治疗中止或死亡的TRAE，且未报告药物相关间质性肺炎（ILD）/非感染性肺炎。

更新的数据表现出了显著的变化，尤其是在针对EGFR突变的患者群体中，疗效结果尤为突出。这一进展不仅彰显了在NSCLC治疗领域的潜力，也体现了中国在创新药物研发方面取得的成就。

图2 2024 AACR更新研究数据

总的来说，关于联合免疫治疗在驱动基因阴性、局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效探索，今后还需要继续深入开展III期研究，也期待未来更多关于ADC联合治疗策略的研究数据问世，覆盖从早期到晚期、从驱动基因阴性到驱动基因阳性的NSCLC患者，以全面实现肺癌的治愈希望。

再进一城！

研究显示TNBC患者生存获益

-研究

在2024的ASCO大会上，来自中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头开展的-研究在口头报告专场重磅临床研究结果。该研究聚焦于用于既往经治的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的III期。在这项随机III期试验中，研究者将与医生选择的化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）用于局部复发或转移性TNBC患者，对疗效进行了比较。这些患者既往接受过两种或多种治疗，至少一种用于转移性治疗。主要终点是BICR评价的PFS。

研究结果表明，数据截止至2023年11月30日，中位随访10.4个月，达到了主要终点PFS，根据BICR评估，组的中位PFS为6.7个月，而化疗组仅为2.5个月；进展或死亡风险降低了68%（HR：0.32；95% CI：0.22～0.44；P＜0.00001）。

图3 PFS数据

在TROP2 H评分>200的分组中，组的中位PFS为5.8个月，显著优于化疗组的1.9个月。BICR评估的组的ORR为43.8%，高于化疗组的12.8%。安全性方面，最常见的≥3级TRAE（ vs 化疗）是中性粒细胞计数减少（32.3% vs 47.0%）、贫血（27.7% vs 6.1%）和白细胞计数下降（25.4% vs 36.4%）。

在TROP2 H评分＞200的患者亚组中，组的中位PFS为8.3个月，显著优于化疗组的2.3个月（HR 0.29；95% CI：0.19～0.46）；TROP2 H评分≤200的患者中，组和化疗组则分别为5.7个月和2.6个月（HR 0.35，95%CI：0.21~0.56）。其中，组未达中位OS（95% CI：11.2～NE），化疗组为9.4个月（95% CI：8.5～11.7），显著降低死亡风险47%（HR 0.53；95% CI：0.36～0.78；P=0.0005）。

乳腺癌领域其他ADC药物：

维迪西妥单抗再创佳绩！

除了外，2024年6月28日，来自中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队还在 （IF=20.1）在线发表了题为“ ，a HER2- -drug ，in with HER2- and HER2-low : a phase I/Ib study”的临床研究，旨在探讨维迪西妥单抗（DV；RC48-ADC）在HER2过表达和HER2低表达ABC患者中的安全性和疗效。

图4 研究截图

研究人员通过使用标准3+3设计的I期剂量递增研究（C001 ）旨在确定HER2过表达ABC患者中RC48的最大耐受剂量（MTD）、安全性和药代动力学（PK）。受试者接受0.5、1.0、1.5、2.0和2.5mg/kg Q2W RC48初始静脉给药，并在28天周期内评估剂量限制性毒性（DLT）。研究结果表明，在2.0mg/kg RP2D Q2W剂量下，HER2过表达和HER2低表达ABC的ORR分别为42.9%和33.3%。在2.0mg/kg RP2D 剂量下，HER2过表达和HER2低表达ABC患者的中位PFS分别为5.7个月和5.1个月。

图5 研究疗效数据

在安全性方面，最常见的≥3级治疗中出现的不良事件包括中性粒细胞计数降低（17.6%）、γ-谷氨酰转移酶升高（13.2%）、乏力（11.0%）、白细胞计数降低 （9.6%）、周围神经病变如感觉减退 （5.9%）和神经毒性（0.7%）以及疼痛（5.9%）。总的来说，这项I/Ib期研究也证明了RC48在HER2过表达和HER2低表达ABC中有良好的疗效，并显示了RC48 2.0mg/kg的推荐剂量具有良好的疗效和安全性。这些结果也将进一步支持研究RC48单药治疗或联合治疗HER2过表达和HER2低表达ABC的疗效和安全性。

总结

总的来说，ADC作为一种癌症治疗药物，在有效性方面展现出巨大潜力。另外，作为中国首个原创新型TROP2 ADC药物，不仅填补了国内该领域的空白，同时在临床试验中展示了其在多种癌症治疗上的潜力，有望为患者提供新的治疗选择。其创新的连接子技术和针对TROP2的靶向性，使它在提高治疗效果的同时，也注重药物的安全性和耐受性，这也标志着ADC药物在肿瘤治疗领域的又一重要进展。需要注意的是，目前ADC药物也仍然面临着如何减轻副作用和避免耐药性等挑战，随着科学的进步和不断研究，未来这些挑战会被逐渐克服，ADC也将为癌症治疗提供更多的可能性！

原文链接：

参考资料：

[1] Wang J， Liu Y， Zhang Q， et al. ， a HER2- -drug ， in with HER2- and HER2-low : a phase I/Ib study. （Lond）. 2024 Jun 28.

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